Японські дослідники вперше видалили третю хромосому, пов’язану із синдромом Дауна
Цей прорив, опублікований у PNAS Nexus, може допомогти подолати генетичну причину стану.
Механізм дії CRISPR та результати дослідження
Синдром Дауна, або трисомія 21, виникає через наявність додаткової копії 21-ї хромосоми, яка порушує нормальні клітинні процеси та призводить до низки проблем з розвитком і здоров’ям. Цей синдром діагностується приблизно в 1 з 700 новонароджених у США.
Група вчених під керівництвом дослідника Рьотаро Хашизуме продемонструвала, що CRISPR-Cas9 може вибірково видаляти цю зайву хромосому в клітинах людини. Технологія працює за допомогою спеціалізованого ферменту, який знаходить та розрізає точні послідовності ДНК. У цьому дослідженні фахівці змоделювали направляючі молекули CRISPR, які розпізнають лише додаткову копію 21-ї хромосоми, що називається алель-специфічним редагуванням.
"Ми розробили нашу систему CRISPR так, щоб вона впливала на зайву хромосому, не зачіпаючи нормальну пару. Наша мета полягала у тому, щоб видалити зайвий матеріал та побачити, чи повернеться експресія генів у клітині до нормального рівня", – пояснив Хашизуме.
Перші дослідження проводилися на вирощених у лабораторії стовбурових клітинах. Після видалення зайвої хромосоми вчені спостерігали нормалізацію паттернів експресії генів та синтезу білків. Важливо, що гени, пов’язані з розвитком нервової системи, стали активнішими, тоді як гени, пов’язані з метаболізмом, були пригнічені, що підтверджує попередні дослідження, які вказували на порушення розвитку мозку плода при трисомії 21-ї хромосоми.
Розширення досліджень та подальші виклики
Дослідницька група розширила свої експерименти, включаючи редагування фібробластів шкіри – зрілих нестовбурових клітин, взятих у людей із синдромом Дауна. У цих випадках також вдалося успішно видалити зайву хромосому у багатьох оброблених клітинах.
"Ці результати особливо багатообіцяючі. Навіть у диференційованих клітинах ми спостерігали корекцію хромосомних аномалій, що відкриває можливості для ширшого застосування у різних типах тканин", – зазначив Хашизуме.
Після видалення зайвої хромосоми скориговані клітини показали покращену біологічну функцію: вони росли швидше і мали коротший час подвоєння. Крім того, оброблені клітини виробляли менше активних форм кисню – шкідливих побічних продуктів, пов’язаних із клітинним стресом та старінням, – що вказує на покращення функції мітохондрій та загального стану клітин.
Однак, процес не позбавлений складнощів. Деякі розрізи CRISPR торкаються здорових хромосом, що викликає побоювання щодо побічних ефектів. Для вирішення цієї проблеми дослідники вдосконалюють молекули-навігатори, щоб вони зв’язувалися лише з додатковою 21-ю хромосомою.
"Точність має вирішальне значення. Ми оптимізуємо нашу стратегію таргетування та оцінюємо, як ці відредаговані клітини поводяться з часом у реальних біологічних системах", – наголосив Хашизуме.
Етичні аспекти та майбутні перспективи
Експерти стверджують, що це відкриття має далекосяжні наслідки. Якщо метод виявиться безпечним і надійним, його можна буде застосовувати в регенеративній медицині, наприклад, у терапії стовбуровими клітинами, яка використовує виправлені клітини для заміни або відновлення пошкоджених тканин у людей із синдромом Дауна.
Хоча наука рухається вперед, можливість генетичного усунення синдрому Дауна порушує глибокі етичні питання. Японська група ясно дала зрозуміти, що їхня мета — не викорінити синдром Дауна з суспільства, а краще зрозуміти, як генетичне редагування може полегшити пов’язаний з ним біологічний тягар.
Синдром Дауна, як і раніше, пов’язаний з широким спектром захворювань, включаючи вроджені вади серця (майже 50% новонароджених), підвищений ризик шлунково-кишкових захворювань, порушення функції щитовидної залози, імунної системи та ранній початок хвороби Альцгеймера. Вчені вважають, що додаткова 21-а хромосома збільшує вироблення білка-попередника амілоїду, що призводить до накопичення бета-амілоїдних бляшок у мозку – ключового маркера хвороби Альцгеймера.
Видаляючи зайву хромосому, дослідники сподіваються зменшити чи відстрочити виникнення цих супутніх захворювань. Проте, експерти попереджають, що клінічне застосування розпочнеться не скоро.
"Ця технологія поки не готова до використання в лікарнях або повсякденній медичній практиці. Але вона встановлює новий стандарт можливостей CRISPR – не просто редагувати окремі гени, а видаляти цілі хромосоми", – підсумував Хашизуме.